Mississippi er stjórnað í anda stjórnarskrárinnar frá 1890 með síðari breytingum.  Fyrri stjórnarskrár voru lögleiddar árin 1817, 1832 og 1869.  Æðsti embættismaðurinn er fylkisstjóri, sem er kosinn í almennum kosningum til 4 ára í senn og má ekki sitja tvö kjörtímabil í röð.  Aðrir kjörnir embættismenn eru varafylkisstjóri, innanríkisráðherra, fjármálaráðherra, ríkisendurskoðandi, ríkissaksóknari, landbúnaðar- og viðskiptaráðherra og tryggingaráðherra.

Þingið starfar í öldungadeild (52) og fulltrúadeild (122).  Þingmenn beggja deilda eru kosnir til 4 ára í senn.  Fylkið á tvö sæti í öldungadeild sambandsþingsins í Washington DC og ræður sjö kjörmönnum í forsetakosningum.

Fylkið studdi forsetaframbjóðendur demókrata á árabilinu 1876-1944.  Frambjóðendur þriðja flokksins náðu góðum árangri árin 1948, 1960 og 1968 í kosningum, sem snérust að mestu um kynþáttamál.  Upp frá því hefur fylkið hallast á sveif með lýðveldissinnum (republicans) í forsetakosningum.  Demókratar hafa haft undirtökin í innanríkisstjórnmálum í rúmlega öld.  Árið 1978 tókst lýðveldissinnanum Thad Cochran engu að síður að komast í öldungadeildarsæti í sambandsþinginu.