Chinook-, Yakima-, Cayuse-, Modoc- og Shoshone-indíánar voru meðal fyrstu íbúa núverandi landsvæðis Oregon.  Árin 1542-43 sigldi spænski sæfarinn Bartolomé Ferrelo frá Mexíkó til staðar í Suður-Oregon.  Annar slíkur, Sebasián Vizcaino, var á ferðinni 1602-03.  Árið 1579 sigldi Sir Francis Drake meðfram Kyrrahafsströndinni, líklega alla leið til Oregon.  Árið 1778 sá James Cook skipstjóri Oregonströndina nærri ósum Alsea-árinnar.  Næstu áratugi voru mörg brezk og bandarísk skip á ferðum um þessar slóðir en það var ekki fyrr en 1788 að hvítir menn stigu á land í Oregon.  Þar var á ferðinni menn úr áhöfn Lady Washington undir stjórn Robert Gray skipstjóra.  Í næstu ferð sinni 1792 sigldi hann upp stóru ána, sem hann nefndi Columbia eftir skipi sínu.  Bandaríkin gerðu síðar kröfu til alls svæðisins, sem Columbia-áin og vatnasvið hennar nær yfir.

Skinnaverzlunin í Oregon.  Kyrrahafsskinnafélagið (John Jacob Astor) kom upp skinnaverzlun, Astoria, við Columbia-ána árið 1811.  Eftir stríðsyfirlýsinguna milli Breta og Bandaríkjanna árið 1812 seldi John Brezka norðvesturfélaginu skinnaverzlunina, sem fékk þá nafnið Fort George.

Árið 1818 leiddu samningaviðræður milli Breta og BNA til skiptingar yfirráðasvæða um 49°N alla leið vestur í Klettafjöll.  Ekki tókst að ná samkomulagi um mörkin vestan Klettafjalla og norðan 42°N, svo að báðir aðilar féllust á sameiginleg yfirráð þar næsta áratuginn.  Spánverjar höfðu einnig gert kröfu til Oregon-svæðisins en létu af henni norðan 42°N árið 1819.  Bretar og Bandaríkjamenn sömdu við Rússa á árunum 1824-25 um eftirgjöf krafna þeirra sunnan 54°40’N.  Síðan hittust fulltrúar Breta og BNA á ráðstefnu um þessi mál árið 1827.

Brezka Hudsonflóafélagið stjórnaði hinni arðbæru skinnaverzlun í Oregon eftir yfirtöku Norðvesturfélagsins.  Á fimmta áratugi 19. aldar hófst skipulagt landnám Bandaríkjamanna á Oregon-svæðinu og spurningin um yfirráðin kom afur upp á yfirborðið.
Árið 1843 kröfðust BNA, að Bretar létu af yfirráðum sunnan 54°40’N.  Frambjóðandi demókrata í forsetakosningunum 1844 beitti fyrir sig slagorðinu “54-40 eða stríð” til að tryggja sér leið að embættinu með góðum árangri.  Eftir langvarandi samningaviðræður tókst að semja um 49°N sem mörkin vestan Klettafjalla og línu um miðskurðinn milli Vancouver-eyju og meginlandsins að Kyrrahafi.

Oregonhérað var stofnað 1848 og náði milli 42°N og 49°N frá Klettafjöllum til Kyrrahafs.  Það náði yfir núverandi Washington-fylki og hluta af Idaho, Montana og Wyoming.  Margir landnemar stöldruðu stutt áður en þeir héldu áfram til Kaliforníu vegna gullfundanna 1849.  Þessi landflótti vannst fljótlega upp eftir að sambandsþingið samþykkti lög um fría úthlutun lands í Oregon árið 1850.  Fjölgun íbúanna og aukin hagsæld leiddu til umsóknar um stofnun fylkis árið 1857.  Heimildin var gefin tveimur árum síðar.  Uppreisnir indíána urðu æ heiftugari eftir borgara/þrælastríðið (1864-73).  Shoshone-stríðið (1866-68) var mjög blóðugt og olli miklum eignaspjöllum.  Margar orrustur voru háðar við indíána á áttunda áratugnum, þegar var farið að beita nauðungarflutningum þeirra inn á verndarsvæðin.

Stöðugur hagvöxtur.  Á árabilinu 1869, þegar lokið var við Union Pacific-járnbrautina, til aldamóta fjórfaldaðist íbúatalan og rúmlega það.  Landbúnaður og skóganýting voru undirstöður efnahagslífsins.  Áveitur, stíflur og vatnorkuver hafa létt störfin í þessum atvinnugreinum síðan á fjórða áratugi 20. aldar.  Hergagnaframleiðslan í síðari heimsstyrjöldinni bætti hag fylkisbúa verulega og markaði upphaf fjölbreytilegri iðnaðar.  Árið 1956 leiddi uppgötvun náttúrugass til enn frekari iðnrekstrar og fjölgunar íbúa.

Miklar breytingar hafa orðið í timburiðnaðnum síðan á sjöunda áratugnum og nýjar leiðir verið markaðar til hagkvæmari nýtingar.  Þær hafa ekki dugað til að róa verndarsinna, sem berjast fyrir varðveizlu upprunalegra skógasvæða.