Knoxville er miðstöð viðskipta og flutninga í búrfjárræktarhéraði, þar sem eru marmara-, kalk- og sínknámur.  Borgarbúar framleiða einnig hluti í farartæki, einingahús, báta, fatnað, tölvuhluti, raftæki, plastvörur og matvæli.  Borgin er aðalaðsetur Rafveitu Tennessee og þar er einnig Tennessee-háskóli (1794), symfóníuhljómsveit, tveir listdansflokkar og nokkur söfn (Borgarlistasafnið).

James White, foringi í frelsisstríðinu, byggði fyrsta húsið á núverandi borgarstæði árið 1786.  Árið 1791 tókst að ná samkomulagi við Cherokee-indíánana um að afsala sér öllu tilkalli til lands á þessu svæði.  Byggðin hófst fyrir alvöru 1792 og var nefnd eftir Henry Knox, hershöfðingja, sem varð fyrsti varnarmálaráðherra BNA.  Bærinn óx hratt sem birgðastöð fyrir vesturfara.  Borgin var fyrsta höfuðborg Tennessee-fylkis (1796-1812 og 1817-1818).  Stofnun Rafveitu Tennessee á fjórða áratugi 20. aldar og kjarnorkurannsóknastöðvarinnar í Oak Ridge efldi efnahag Knoxville.  Áætlaður íbúafjöldi árið 1990 var 165 þúsund.